CREUTZFELDT - JAKOB

CREUTZFELDT JAKOB

La enfermedad de Creutzfeld-Jakob (ECJ) es una enfermedad neurodegenerativa uniformemente fatal que es causada por un prión, clasificada como encefalopatia espongiforme transmisible. Los trastornos neurodegenerativos son un grupo diverso que comparte una disminución en las funciones cerebrales ^1,2. Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una enfermedad poco frecuente que  afecta a animales y humanos, es producida por proteínas de priones PrP ^3,4

Figura 1. Prion normal (PrPc) vs Prion CJD (PrPsc) 

^Prion

Los priones son patógenos sin ácidos nucleicos, son proteínas que se pueden replicar mediante el plegamiento exponencial de la proteína y acumulación en el tejido cerebral generando una degeneración rápida; PrP es una proteína que se encuentra en todo nuestro sistema y se encarga de varios mecanismos celulares, al adquirir un cambio en el plegamiento, el sistema inmunológico es ineficiente ante la proteína ^5,6. El prión mamífero más estudiado es la proteína del prión scrapie (PrPSc) que se forma a partir de la proteina prión celular normal (PrPC) mediante la conversión espontánea o mutaciones dominantes en el gen PRNP que codifica PrPC. Tanto PrPC como PrPSc tienen una secuencia de aminoácidos similar, y PrPC sirve como sustrato para la conversión a PrPSc (Figura1).

Etiología - Trasmisión

Figura 2. Hipótesis de transmision vCJD

Su etiologia es diversa, puede ser esporadica (sCJD), genetica (fCJD), iatrogenica (iCJD) y variantes de CJD (vCJD), siendo el sCJD el de mayor incidencia 2, 7,8. .La mayoria de casos de CJD (~85%) ocurren como enfermedad esporadica, un porcentaje menor (5 - 15 %) desarrollan la enfermedad debido a mutaciones heredadas del gen de la proteina de prion (17).  A pesar de que la etiología esporádica es la que mayor incidencia tiene se han reportado cuatro posibles casos de transmisión iatrogénica, ya que hay elevado potencial en este tipo de transmisión ^{3, 5,11,12}. La trasmisión oatrogenica se ha asociado con:

• Receptores de injertos de córnea a partir de donantes con CJD

• Pacientes que adquirieron la enfermedad a partir de electrodos contaminados implantados en el cerebro.

• Adquision mediante instrumental neuroquirurgico contaminado.

• Pacientes que adquirieron CJD después de utilizar hormona de crecimiento de origen humano de donantes que desarrollaron la enfermedad

Entre la etiología vCJD no se ha demostrado un mecanismo exacto de transmisión de encefalopatía espongiforme bovina (EEB), hasta el momento solo se atribuye a la contaminación de consumo carnes contaminadas y el uso de productos con colágeno que puedan estar contaminados con PrPsc ^{8, 9, 10} . Las vacas se pueden infectar consumiendo carne de ovejas, cerdos y pollos, lo que permite que los priones de las ovejas enfermas de scrapie pasen a las vacas, produciendo la enfermedad EEB (Figura 2.)  13, 14.

Periodo de Incubación

El periodo de incubación está influenciado por la exposición, en el caso de iatrogénica es entre 15 y 120 meses con exposición directa del sistema nerviosos central; 4,5 meses a más de 30 años con exposición periferia (hormonas hipofisiarias humanas inyectadas). El periodo de incubación en la enfermedad de Creutzfeldt jakob esporádica es desconocido, y a la variante se le atribuye un periodo aproximado de 20 a 40 años (15).

Letalidad

Tabla 1. Tasa de mortalidad por Creutzfeldt jakob relacionada con la edad en Estados Unidos (1979 - 2015) (cdc) (17)

Diagnostico

Figura 3. RMI con degeneración cerebral característica de Creutzfeldt jakob

En la actualidad no hay una prueba diagnostica para la enfermedad de Creutzfeldt-jakob (ECJ). Cuando un médico sospecha a presencia de ECJ, la primera preocupación consiste en descartar otras formas tratables de demencia tales como la encefalitis (Inflamación del cerebro) meningitis cronica, Alzheimer etc. Se utilizan pruebas estándar para descartar causas mas comunes de demencia, estas incluye una extraccion espinal (LCR) y electroencefalograma (EEG) para registrar los patrones electricos del cerebro ya que muestran una anomalia especifica en la ECJ. Tomografía computarizada del cerebro (TAC) que ayuda a descartar la posibilidad de que los síntomas sean el resultado de otros problemas tales como un ataque al corazón o un tumor cerebral, Imágenes de resonancia magnética (MRI) que revela patrones característicos de degeneración cerebral que pueden ayudar a diagnosticar la ECJ (Figura 3). A pesar de esto la única forma de confirmar un diagnóstico de la ECJ es mediante una biopsia o autopsia cerebral. (16)

Presentación Clínica

Los primeros síntomas de la Enfermedad de Creutzfeld - Jaokb presentan:

• Demencia 
• Cambios de Personalidad
• Deterioro de la memoria, enjuiciamiento y pensamiento
• Problemas de coordinación muscular

También puede experimentar insomnio, depresión o sensaciones inusitadas. A medida que progresa la enfermedad, el deterioro mental del paciente se agudiza, comienza a tener contracciones musculares involuntarias y puede perder la vista o el control de la vejiga.  La pulmonía y otras infecciones ocurren a menudo en los pacientes de esta enfermedad y pueden conducir a la muerte. Con el tiempo los pacientes pierden su capacidad motora y caen en coma. La ECJ no produce fiebre ni síntomas similares a la gripe.

Algunos síntomas de ECJ se puede confundir con otros trastornos neurológicos progresivos tales como Alzheimer o la enfermedad de Huntington. Sin embargo, la ECJ ocasiona cambios singulares en el tejido cerebral que se pueden observar en la autopsia. También tiende ocasionar un deterior mas rápido de las capacidades de una persona que otros tipos de demencia. (16)

Tratamiento y Prevención

Actualmente no se ha establecido un tratamiento para esta enfermedad.

Para reducir el riesgo ya muy bajo de transmisión de la ECJ de una persona a otra, las personas no deberían nunca donar sangre, tejidos u órganos si tienen sospecha o confirmación de haber contraído la ECJ o si están sometidas a un riesgo mayor debido a un historial familiar de la enfermedad, a injerto de dura mater u otro factor. Los procedimientos normales de esterilización tales como cocinar, lavar y hervir no destruyen los priones (16).

Caracterización Epidemiologica

El tipo variante de la enfermedad Creutzfeldt-Jakob (vECJ) fue descrita por primera vez en el Reino Unido en marzo de 1996, cuando se comunicó la afección de once jóvenes ingleses relacionados con el ordeño en diferentes hatos del Reino Unido. Los casos iniciales notificados en el Reino Unido fueron relacionados con la exposición a una EET de ganado llamado encefalopatía espongiforme bovina (EEB), la cual fue reportada por primera vez en 1986.

El número de casos de vECJ en el Reino Unido alcanzó su punto máximo en 2000 con 28 muertes. Se ha declinado desde entonces a cerca de 2 casos diagnosticados y 2 muertes por año en 2008. 

Desde octubre de 1996 a marzo de 2011, 175 casos de vECJ se han registrado en el Reino Unido, 25 en Francia, 5 en España, 4 en Irlanda, 3 en los Países Bajos, 3 en los Estados Unidos de América (EE.UU.), 2 en Canadá, 2 en Italia, 2 en Portugal, y un caso en Japón, uno en Arabia Saudita y uno en Taiwán.

El estado actual de la EEB indica declinación en el Reino Unido pero aumento en países como España, Francia y Portugal (18).

Figura 4. Mapa de países miembro OIE, caracterización epidemiologica de EEB en 2013

En América Latina hasta la fecha no se han presentado casos de EEB, consecuentemente Colombia se encuentra libre de la nueva variante de Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ).

VIGILANCIA DE CASOS

Según la consulta técnica de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Organización de las Naciones para la agricultura y la alimentación la Agricultura y la Alimentación (FAO), Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE), sobre encefalopatía espongiforme bovina (realizada en París del 11 al 14 de junio de 2001), se concluyó que la exposición de los seres humanos a la EEB depende de los factores internos tales como el riesgo geográfico de la infección del ganado bovino por el agente causal, hábitos de consumo de productos derivados de bovinos y de factores externos, como la exposición de los seres humanos a este agente, a consecuencia de la importación de animales infectados o productos de origen animal contaminados, o de la larga permanencia (no inferior a seis meses) en zonas geográficas en las que se hayan presentado casos en ganado bovino, y no se han aplicado las medidas de control adecuadas (18).

Tipo de caso	Característica de la Clasificación
Caso probable de ECJ	Todo paciente con un rango de edad entre 20 y 40 años que presente un cuadro neuropsiquiátrico progresivo, cuyos síntomas iniciales sean depresión, ansiedad, apatía, aislamiento e ilusiones asociadas con dolores persistentes o parestesias y, más tardíamente, ataxia, movimientos involuntarios, mioclonus, corea o distonía, demencia y mutismo aquinético, debe considerarse caso probable de vCJ, máxime, si ha vivido seis meses o más a partir de 1980 en el Reino Unido o a partir de 1990 en cualquiera de los países que ya han detectado la presencia de EEB.
Caso confirmado vECJ	La definición de caso confirmado exige que al caso probable se sume el estudio neuropatológico que demuestre lo siguiente: ·         Abundantes placas PrP fibrilares (descritas originalmente en Kuru), frecuentemente rodeadas de un halo espongiforme. ·         Numerosas pequeñas placas PrP que formen ramilletes en la corteza cerebral y cerebelosa, no acompañadas de cambio espongiforme. Depósitos amorfos de PrP que rodeen neuronas en la corteza del cerebro y cerebelo. Nota: las placas pueden verse con la tinción de hematoxilina eosina (HE) y con el ácido periódico de Shiff (PAS), pero los depósitos amorfos se identifican mejor utilizando inmunocitoquímica. Un análisis integral de cada caso no debe sugerir otra alternativa diagnóstica y es indispensable siempre descartar las otras variantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la llamada demencia talámica. La sospecha de un caso de nueva variante se fortalece con los siguientes criterios: ·         Ausencia de historia de potencial exposición iatrogénica ·         Duración clínica mayor de 6 meses ·         Edad menor de 50 años ·         Ausencia de mutación del gen PrP ·         Encefalograma no muestra complejos periódicos típicos ·         Las investigaciones de rutina no sugieren diagnóstico alternativo ·         A la imagenología por Resonancia Nuclear Magnética (RNM) se puede observar atrofia cortical y señales hiperintensas en los cortes axiales de T2 en ganglios basales, tálamo e hipotálamo y/o de densidad de señal de protón a nivel del pulvinar. La RNM con técnicas de difusión, puede mostrar hiperintensidades en los núcleos estriados (putamen y caudado) y en áreas de la corteza cerebral

Tabla 2.  Definiciones de caso, tomado del Instituto Nacional de Salud (2014)(18)

Toma y manejo de las muestras

Como se anotó antes, dado que existe un convenio vigente INS-ICA, y el ICA dispone desde 2002 de una guía para toma y envío de muestras para EEB, se unificarán y compartirán métodos y técnicas para el manejo de la vCJ, en lo relacionado con estudios como inmunoperoxidasa, Elisa y evaluación de imágenes de histopatología (18).

Evaluación de resultados

Cada una de las instituciones participantes evaluará sus resultados de manera ininterrumpida, y trimestralmente, o antes si algún hecho lo amerita; uno o varios representantes de esas instituciones se reunirán para compartir y evaluar conjuntamente los resultados que serán decantados y sometidos al análisis y calificación por parte del Comité Técnico Científico para enfermedades de etiología priónica, el cual, según Decreto 2350 de la Presidencia de la República, estará integrado por delegados de:

a.    Ministerio de la Protección Social a través de la Dirección General de Salud Pública o la dependencia que haga sus veces.

b.    El Instituto Nacional de Salud – INS (18)

Bibliografia

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2. Notari, S., Yuan, J., Cali, I., Kong, Q., & Zou, W.-Q. (2017). Variant Creutzfeldt-Jakob Disease. In Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809324-5.00855-5

3.Thomas, J. G., Chenoweth, C. E., & Sullivan, S. E. (2013). Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease via surgical instruments. Journal of Clinical Neuroscience, 20(9), 1207–1212. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2013.01.007

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12. Chelban, V., Manole, A., Pihlstrøm, L., Schottlaender, L., Efthymiou, S., OConnor, E., … Houlden, H. (2017). Analysis of the prion protein gene in multiple system atrophy. Neurobiology of Aging, 49, 216.e15-216.e18. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.09.021

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